“呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）”之“治疗”

一、VAP的抗菌药物治疗

(一)抗菌药物初始经验性治疗原则

1．初始经验性抗感染治疗的给药时机：初始经验性抗感染治疗的定义是临床诊断为VAP的24h内即开始抗感染治疗。此时病原菌尚未明确，有可能因药物未能覆盖致病菌而导致治疗不当。但多项临床研究^[123-129]显示，如临床诊断超过24h或获得微生物学检查结果后开始给药(延迟给药)，即使接受了恰当的治疗，因抗感染治疗时机延迟，仍可使VAP病死率升高，医疗费用增加，机械通气时间和住院天数延长。

推荐：VAP患者应尽早进行抗菌药物的经验性治疗(1C)

2．初始经验性抗感染治疗抗菌药物的选择：

尽管有多个评估经验性抗感染治疗VAP临床疗效的RCT研究，但至今仍无对VAP能取得******疗效的抗感染治疗方案。研究提示，在初始经验性抗感染治疗时，选择抗菌药物应重点考虑下述3个因素^[253-262]：VAP发生时间(早发／晚发)、本地区(甚至本病区)细菌流行病学监测资料(如病原菌谱及耐药谱等)、患者是否存在多重耐药(muhidrug．resistant，MDR)病原菌感染高危因素(如90d内曾使用抗菌药物，正在接受免疫抑制治疗或存在免疫功能障碍，住院时间5d以上，居住在耐药菌高发的社区或特殊医疗机构等)。早发VAP和MDR病原菌感染低危患者，抗菌药物初始经验性治疗时无需选择广谱抗菌药物；晚发VAP可能由MDR病原菌引起，应选择广谱抗菌药物，以确保疗效，并减少诱发耐药菌产生的机会^[263-264]。VAP可能致病菌与经验性抗感染治疗抗菌药物选择的建议见表1。

3．抗菌药物初始经验性抗感染治疗单药／联合用药策略：

由于初始经验性抗感染治疗是医生对患者可能感染病原菌的主观判断结果，治疗选择可能存在不准确性。为克服此问题，临床医生必须收集更多病史、临床及流行病学资料以提高判断准确性。多项RCT研究及Meta分析对单药和联合用药(同时应用两种或两种以上抗菌药物)治疗VAP的效果和预后进行了评估，包括美罗培南与头孢他啶联合阿米卡星的比较；头孢吡肟与头孢吡肟联合阿米卡星／左氧氟沙星的比较等。结果只提示，对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌感染，联合用药组初始经验性抗感染治疗药物选择合理率更高，但两种给药方案的病死率及临床治愈率无著差异^[265-269]。

因此，在初始经验性抗感染治疗时选择单药治疗可减少抗菌药物使用量及医疗费用，降低药物不良反应和诱发耐药菌产生。单药治疗时可依据患者是否有混合感染或MDR高危因素，结合当地病原菌流行病学资料选择药物，并注意尽可能覆盖可能的病原菌；而联合用药的抗菌谱则更广，可覆盖更多病原菌，故对混合感染或可能为多重耐药菌感染者，可考虑联合用药。

推荐：VAP患者初始经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗；若考虑病原体为多重耐药致病菌，可选择抗菌药物的联合治疗(1B)

(二)抗菌药物目标性治疗

抗菌药物的目标性治疗是在充分评估患者的临床特征并获取病原学培养及药敏结果的前提下，按照致病菌药敏结果给予相应的抗菌药物进行针对性治疗的一种策略。在VAP经验性抗感染治疗的基础上，一旦获得病原学证据应及时转为目标性治疗。

目前的研究资料表明，VAP的致病菌，尤其是晚发VAP的致病菌多为MDR、泛耐药(extensivelydrug—resistant，XDR)或全耐药(pandrug-resistant，PDR)细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、MRSA及产超广谱一8内酰胺酶(extended．spectrumbeta-lactamases，ESBLs)的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等。本指南依据现有的国内外研究资料，结合我国流行病学特点^[270-272]，提出常见耐药菌的抗感染治疗策略，见表2。

铜绿假单胞菌是目前临床最常见的VAP致病菌(尤其是晚发VAP)。由铜绿假单胞菌感染所致的VAP，在接受单药治疗时有30％一50％可产生耐药菌，但亦无证据表明联合用药可减少或避免耐药菌的产生^[273]。鉴于联合用药可降低不充分治疗及无效治疗的发生率，故对病情危重的多重耐药铜绿假单胞菌感染者，可参照表2选择抗菌药物的联合治疗。

表1 VAP常见可能致病菌与初始经验性抗感染治疗抗菌药物选择

注：VAP：呼吸机相关性肺炎；ESBLs：超广谱B_内酰胺酶

表2 VAP常见病原菌目标治疗的抗菌药物选择

注：VAP：呼吸机相关性肺炎；ESBLs：超广谱β一内酰胺酶

鲍曼不动杆菌临床检出率逐年增高，尽管耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的增多使得临床治疗面临越来越多的困难，但目前流行病学资料显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类、含舒巴坦的B．内酰胺类复方制剂、氨基糖苷类、四环素类以及多粘菌素等抗菌药物仍有较高的敏感性^[274-280]。临床治疗时应尽可能根据药敏结果选用抗菌药物。而针对多重耐药鲍曼不动杆菌感染引起VAP的治疗，目前仅有非对照小样本临床病例观察或个案报道，尚无高质量证据，但在治疗泛耐药鲍曼不动杆菌(extensivelydrugresistant A．baumannii，XDRAB)、全耐药鲍曼不动杆菌(pan drugresistant A．baumannii，PDRAB)感染引起的YAP时，仍主张选择两类或三类抗菌药物进行适当的联合治疗^[281]。

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBLs的革兰阴性杆菌。回顾性研究分析显示，使用第三代头孢菌素类药物可增加产ESBLs耐药菌感染的机会，故临床治疗产ESBLs耐药菌时，应避免单独使用第三代头孢菌素类药物。而第四代头孢菌素类药物的使用如头孢毗肟仍存争议，因此对有第三代头孢菌素类药物用药史者可选用碳青霉烯类药物^[282-284]。此外，B一内酰胺类／Β一内酰胺酶抑制剂复方制剂为目前常用的药物。近几年，肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类药物的耐药增加，替加环素仍有较高的敏感性，故替加环素亦可作为一种治疗选择。由于产ESBLs肠杆菌易对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物产生耐药，目前尚不能确定联合用药是否能让患者获益。

MRSA是晚发VAP的常见致病菌，目前临床上常用的药物有万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺，但尚无足够证据证实哪一类药物是治疗MRSA引起VAP的******选择。多项RCT研究分别对万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床疗效进行评估，结果显示，两者在临床治愈率、病死率及不良反应发生率均无显著差异，但利奈唑胺的微生物学总治愈率显著高于万古霉素，可能与利奈唑胺具有较强的肺组织穿透性有关^[285-290]。根据近年MRSA的最小抑菌浓度(MIC)值的变化趋势，万古霉素谷浓度达到15mg／L或更高时，临床治疗可取得较好的疗效，尽管目前缺乏有关的高质量研究，临床应用万古霉素时仍应根据患者的病理生理及药代动力学／药效学(PK／PD)等计算个体给药剂量，尽可能保证谷浓度在15～20mg／L。对MRSA与革兰阴性菌的混合感染以及肝肾功能不全的患者，可选择替加环素进行治疗。

由于危重患者的病理生理状态与非危重者明显不同，引起VAP的MDR／PDR可选择的敏感药物甚少，其MIC值也较高，故在制定目标性抗菌治疗方案时，除考虑抗菌药物品种的选择外，还应尽量根据该药在体内的PK／PD特点，确定给药剂量和用药方法，以获得更好的临床疗效。PK／PD相关因素包括：药物的作用方式(时间／浓度依赖)、药物表观分布容积与蛋白结合率；患者的病理生理状况(是否存在严重毛细血管渗漏)、血浆蛋白水平以及脏器功能(循环、肝脏、肾脏等)情况、患者接受的治疗手段[连续性肾脏替代治疗(CRRT)、人工膜氧合(ECMO)]等；再结合病原菌的MIC值综合制定给药方案^[291]。如条件许可，治疗过程中应监测血药浓度以保证其维持在有效的治疗浓度范围内。

(三)经气管局部使用抗菌药物

对MDR／PDR感染(如铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌)引起的VAP，使用全身抗菌药物的治愈率不高，有研究报道治愈率甚至低于50％^[292]，其中一个重要原因在于通过静脉给药时，药物到达肺组织的浓度并不理想，而提高用药剂量又可能增加药物的毒副作用。经气管局部使用抗菌药物，可有效提高肺组织的药物浓度，同时减少全身用药的相关副作用^[293-2944]。有研究^[295-296]表明，局部用药时气管分泌物的药物峰浓度可达到静脉给药的200倍，血浆谷浓度在可接受范围内，支气管分泌物的药物谷浓度可保持在其20倍以上。理论上讲局部药物浓度远超过VAP常见病原菌的MIC。

除此之外，药物微粒大小、pH值、黏稠度及雾化装置等均可影响雾化的临床疗效。其中，雾化微粒平均直径决定药物沉积部位，如直径<1μm易随呼气气流被清除；>20um则只沉积在鼻、咽、喉及上部气管；而1～5μm是最适宜的，可使药物沉积在细支气管和肺泡。常用的雾化装置包括超声雾化、喷雾、吸气增强型喷雾及振荡筛喷雾，其中超声雾化的药物平均微粒直径3.0—3.6μm，流速低，颗粒小，浓度高，尤其适用于插管患者^[297]。

目前，最常使用的雾化抗菌药物为氨基糖苷类药物(如妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星)，也有少数研究使用头孢他啶、万古霉素、美罗培南、多粘菌素等。现有的随机对照研究^[298-304]显示，与单纯静脉给药比，联合雾化吸人抗菌药物可提高VAP的治愈率，但并不降低病死率。然而，雾化吸人抗菌药物相关的副作用值得关注，常见的副作用包括：支气管痉挛、气道梗阻、室上性心动过速。另外有观察性研究报道，雾化吸入抗菌药物可增加多重耐药菌发生的风险。但近年RCT研究^[298-304]结果却未证明此点。

现有证据并不能确定雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的疗效，同时在药物种类选择、剂量、疗程等方面各项研究间差异很大。故雾化吸入抗菌药物不应作为VAP常规治疗，但对全身用药效果不佳的多重耐药非发酵菌感染者，可作为辅助治疗措施。

建议：对多重耐药非发酵菌肺部感染，全身抗感染治疗效果不佳时，可考虑联合雾化吸入氨基糖苷类或多粘菌素类等药物治疗(2C)

(四)抗菌药物的使用疗程

1．抗感染治疗疗程：

抗感染治疗的疗程是否恰当极其重要，过短的疗程可因未能清除致病菌导致治疗失败或肺炎复发；过长的疗程不仅使病原菌清除效益下降，且增加诱发耐药机会，同时也会增加脏器负担，增加医疗费用及较多的药物不良反应。Chastre等^[305]比较了VAP抗感染治疗8d和15d的疗程，结果显示，8d组和15d组在机械通气时间、ICU留治时间和病死率方面无差异，但在非发酵菌感染者中，8d组的CPIS高于15d组。有研究^[306-308]亦显示，若能对临床及微生物学进行密切监测，VAP患者的抗感染短疗程(<10d)比长疗程(≥10d)更安全，两者病死率无显著差异，但前者肺炎复发率可能增加。

抗感染疗程需结合患者感染的严重程度、潜在的致病菌、临床疗效等因素做出决定。短疗程适用于初始经验性抗感染治疗恰当、单一致病菌感染、无脓肿及免疫功能正常者。而初始抗感染治疗无效、多重耐药菌感染、复发风险高及有免疫缺陷者，则不适合短疗程抗感染治疗。

推荐：VAP抗感染疗程一般为7—10d，如患者临床疗效不佳、多重耐药菌感染或免疫功能缺陷则可适当延长治疗时间(1B)

2．抗感染治疗的降阶梯治疗：

降阶梯治疗策略已成为重症感染患者抗菌药物治疗的国际共识。研究显示，降阶梯治疗同样适用于VAP患者，3项观察性试验研究^[309-311]认为，与持续使用广谱抗菌药物治疗相比，接受降阶梯治疗虽不能缩短ICU留治时间，但可有效提高初始经验性治疗抗菌药物品种选择合理率及降低肺炎复发率，但不影响病死率。提示，对VAP患者行抗菌药物初始经验性治疗48～72h后，需及时评估患者临床情况，根据细菌学监测及药敏试验结果调整为可覆盖病原菌、窄谱、安全及经济效益比值高的药物。

推荐：VAP患者抗感染治疗推荐降阶梯治疗策略(1c)

3．动态监测血清PCT／CPIS：

血清PCT在严重细菌感染时水平明显升高，动态观察其变化有助于评估抗菌疗效，连续监测可指导抗菌药物使用策略。血清PCT<0.25μg/L时可不使用或停止使用抗菌药物；血清PCT0.25—0.5μg/L或与治疗前相比下降幅度≥80％可采取降阶梯或停止使用抗菌药物；血清PCT≥0.5μg／L或与治疗前相比下降幅度<80％可继续沿用原抗菌治疗方案；血清PCT≥0．5μg／L或高于治疗前水平，则应更换抗菌药物。2项RCT研究^[212-213]表明，根据以上原则调整抗菌药物使用方案，可显著缩短抗菌药物使用天数，减少抗菌药物暴露，但不影响病死率及住院天数。因此，运用血清PCT水平变化指导ICU严重细菌感染(包括VAP)的抗菌治疗策略，可减少抗菌药物暴露及选择压力，有利于确定适宜的用药疗程。

CPIS是一项综合了临床、影像和微生物学指标，用于评估肺炎的严重程度、抗感染疗效和预后的评分系统。Singh等^[314]采用CPIS对ICU患者抗感染治疗效果进行研究，其方法为CPIS>6分者连续10一21d抗感染治疗；CPIS≤6分者给予环丙沙星单药治疗，3d后再次评估仍≤6分者则停药。该研究发现，在CPIS指导下进行的抗感染治疗，不仅减少抗菌药物暴露和降低治疗费用，还可显著减少抗菌药物耐药和二重感染的发生，但不影响病死率。可见，CPIS对临床医师选择抗菌药物、决定抗感染疗程同样具有指导意义。

二、应用糖皮质激素

糖皮质激素用于治疗VAP的研究较少，目前仅有l项前瞻性对照试验的研究^[315]对象涵盖VAP患者，该研究比较2组ICU肺炎患者，一组确诊后即开始甲泼尼龙治疗，另一组未使用糖皮质激素，结果发现，使用糖皮质激素组28d病死率更高。如果肺炎患者合并或继发感染性休克，可按照感染性休克的治疗原则加用糖皮质激素^[316-318]。总之，对危重患者使用糖皮质激素治疗应谨慎，尤其在无充分证据支持时，使用糖皮质激素可能增加患者的死亡风险。

推荐：VAP治疗不推荐常规应用糖皮质激素(1C)

三、应用物理治疗

胸部物理治疗是指采用物理方法可预防或减少气道内分泌物淤滞，防止发生肺部并发症，改善患者肺功能。传统的物理治疗方法包括体位引流、胸部叩拍、呼吸锻炼等。目前仅1项RCT研究^[319]提示，物理治疗并不能改善VAP患者的临床症状和预后(如通气时间、ICU留治时间及病死率)。然而对某些特殊人群患VAP时，如可耐受物理治疗，或常规治疗不能对下气道分泌物进行充分引流时，物理治疗可使其获益，但更多的证据需有进一步研究证实^[320]。因此，虽无证据证明物理治疗可改善肺炎患者预后，但早期物理治疗可能有助患者的早期康复。

附录：呼吸机相关性事件(ventilator-associatedevents，VAE)的新的监控方法

VAP的发生率一直作为医疗保健相关性感染事件中装置相关性感染的一个重要监控指标，但VAP诊断标准主观性大，诊断方法特异性低，临床诊断困难，不利于VAE的监控。为此，近年来，美国疾病预防控制中心提出了一个新的VAE监控方法，可监控更大范围的呼吸机相关人群或并发症。凡年龄≥18岁，急症、需长期重症监护或行康复治疗的机械通气超过3d的住院患者(常规机械通气效果欠佳的危重患者除外)均应纳入监控范围。纳入后，根据患者临床症状及实验室数据，按步骤逐步判断或根据病情发展持续跟踪。

VAE监控流程：机械通气时间≥3 d一病情稳定或治疗有效，但随后出现氧合功能持续恶化一出现呼吸机相关性条件(ventilator—associatedcondition，VAC)感染或炎症的一般证据一出现感染性呼吸机相关性并发症(infection．relatedventilator—associated complication，IVAC)_微生物学检查阳性一可能或很可能为VAP。患者机械通气时间≥3d，而同时在病情稳定或治疗有效后，出现氧合功能持续恶化，认为其处于VAC状态；如患者进一步出现体温>38℃或<36℃，白细胞计数≥12000细胞／mm³或<4000细胞／mm³等感染一般证据，则提示患者已出现IVAC；在此状态下，如气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液等微生物学检查阳性，则可能或很可能已发展为VAP。

依据以上流程逐步判断，有助于医护人员清晰、准确地完成VAE各项监控，包括VAC、IVAC及以往诊断困难的VAP。而对病情不断发展的患者，持续追踪可对该类VAP高发人群实施重点监控，采用各项措施防止其最终发展为VAP。